Post has attachment
הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, או בקיצור הפרעת קשב,
הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, או בקיצור הפרעת קשב, היא הפרעה נוירו-התפתחותית שתסמיני הליבה שלה הם: קשיי קשב וקשיי ריכוז, היפראקטיביות (פעלתנות יתר) ואימפולסיביות. עם זאת, לא כל התסמינים חייבים להופיע כדי לענות על הקריטריונים של אבחנת הפרעת קשב.
הפרעת קשב היא תופעה שכיחה שמעריכים כי היא קיימת בקרב כ-5%-10% מהאוכלוסייה. היא מתפתחת במשך חמש שנות החיים הראשונות ואינה דועכת בגיל מסוים, לכן ניתן למצוא אותה בכל שכבות הגיל. הפרעת קשב יכולה לבוא לידי ביטוי בכל תחומי החיים. היא עלולה להפריע בלמידה, בעבודה, ביחסים בין-אישיים ובפעילויות הטיפול העצמי. בהתאם לכך, רבים מהחוקרים והעוסקים בתחום זה טוענים כי כל מקרה של הפרעת קשב צריך להיות מאובחן ומטופל באופן יעיל. בנוסף, הפרעת קשב מאופיינת בתחלואה נלווית משמעותית, כך שלעתים קרובות קיים יותר ממקור אחד הגורם לתסמינים; איתור או שלילה של מקורות נוספים לתסמינים נעשה במסגרת תהליך אבחון הפרעת קשב, ומסייע להתאים את הטיפול לכל אדם באופן אישי.

אף על פי שהתפקוד האקדמי עלול להיפגע בעקבות הפרעת קשב, היא אינה מוגדרת על ידי המדריכים האבחוניים DSM ו-ICD כלקות למידה. זאת משום שהתפקוד בתחום זה אינו בהכרח מושפע מהפרעת הקשב, ומשום שהיא יכולה לפגוע גם בתחומים שאינם אקדמיים. כמו כן, אין קשר בין המנגנונים העומדים בבסיס לקויות הלמידה דיסלקסיה, דיסגרפיה ודיסקלקוליה לבין אלו של הפרעת קשב. עם זאת, יש המכלילים גם מיומנויות הקשבה כתחומי למידה שנפגעים בלקות למידה.
https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A2%D7%9E%D7%95%D7%93_%D7%A8%D7%90%D7%A9%D7%99

Post has attachment
הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות
הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות, או בקיצור הפרעת קשב (מוכרת כ-ADHD, ראשי תיבות באנגלית של Attention Deficit Hyperactivity Disorder), היא הפרעה נוירו-התפתחותית[1] שתסמיני הליבה שלה הם: קשיי קשב וקשיי ריכוז, היפראקטיביות (פעלתנות יתר) ואימפולסיביות[2][3]. עם זאת, לא כל התסמינים חייבים להופיע כדי לענות על הקריטריונים של אבחנת הפרעת קשב.

הפרעת קשב היא תופעה שכיחה שמעריכים כי היא קיימת בקרב כ-5%-10% מהאוכלוסייה[4]. היא מתפתחת במשך חמש שנות החיים הראשונות[5] ואינה דועכת בגיל מסוים[6], לכן ניתן למצוא אותה בכל שכבות הגיל[7]. הפרעת קשב יכולה לבוא לידי ביטוי בכל תחומי החיים[8]. היא עלולה להפריע בלמידה, בעבודה, ביחסים בין-אישיים ובפעילויות הטיפול העצמי.

בהתאם לכך, רבים מהחוקרים והעוסקים בתחום זה טוענים כי כל מקרה של הפרעת קשב צריך להיות מאובחן ומטופל באופן יעיל[9]. בנוסף, הפרעת קשב מאופיינת בתחלואה נלווית משמעותית, כך שלעתים קרובות קיים יותר ממקור אחד הגורם לתסמינים; איתור או שלילה של מקורות נוספים לתסמינים נעשה במסגרת תהליך אבחון הפרעת קשב, ומסייע להתאים את הטיפול לכל אדם באופן אישי.

אף על פי שהתפקוד האקדמי עלול להיפגע בעקבות הפרעת קשב, היא אינה מוגדרת על ידי המדריכים האבחוניים DSM ו-ICD כלקות למידה[10][11]. זאת משום שהתפקוד בתחום זה אינו מושפע בהכרח מהפרעת הקשב, ומשום שהיא יכולה לפגוע גם בתחומים שאינם אקדמיים. כמו כן, אין קשר בין המנגנונים העומדים בבסיס לקויות הלמידה דיסלקסיה, דיסגרפיה ודיסקלקוליה לבין אלו של הפרעת קשב[10]. עם זאת, יש המכלילים גם מיומנויות הקשבה כתחומי למידה שנפגעים בלקות למידה[12], ולפיכך הם כוללים בהגדרת לקויות הלמידה גם קשיים כגון הפרעת קשב[7].
היסטוריה ומחקר
היסטוריה של הפרעת קשב
שינויים בהבנה ובהתייחסות להפרעת קשב בעקבות התפתחות המחקר[עריכת קוד מקור | עריכה]
הפרעת קשב נפוצה יחסית בקרב האוכלוסייה הכללית[1] והיא הלקות הנוירולוגית הנפוצה ביותר בקרב ילדים[2][3][4]. ניתן למצוא אותה בכל שכבות האוכלוסייה[5] ורמות האינטליגנציה.

הפרעת קשב היא תופעה שכיחה המוערכת בכ-5%-10% בקרב ילדים בגילאי בית ספר[6] והיא נפוצה גם בגילאי הבגרות[7]. ככל שהמחקר בתחום מתפתח מתגבשת הבנה טובה יותר על השכיחות ואופן הביטוי של הפרעת הקשב במהלך החיים בהתחשב בגורמים שונים כמו סוג ועוצמת ההפרעה, קיומה של תחלואה נלווית, הבדלי מגדר, השפעות של אבחון וטיפול בגיל מוקדם ועוד.

תאוריות בנוגע לקשיי הליבה[עריכת קוד מקור | עריכה]
Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות#תסמיני הליבה של הפרעת קשב
התסמינים הנובעים באופן ישיר מהבעיות הנוירולוגיות של הפרעת קשב מתחלקים למספר קבוצות עיקריות: קשב וריכוז; היפראקטביות ואימפולסיביות[8][9][2][10]. תסמיני הליבה הללו עלולים לפגוע בתחומים רבים שיכולים להשפיע על תפקוד האדם בבית, בקהילה, בלימודים או בעבודה[11][12].

התאוריות בנוגע לקשיי הליבה של הפרעת קשב התפתחו משימת דגש על פעילות מוטורית עודפת, לעניין בקשיי קשב ולהתמקדות בפגיעה בתפקודים ניהוליים[13][14].

מונחים ותתי סוגים[עריכת קוד מקור | עריכה]
למרות קיומו של השם העברי - הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטביות, לעתים קרובות נהוג להשתמש בראשי התיבות ADHD של שמה בשפה האנגלית, אשר נהוג ברפואה ובפסיכולוגיה: Attention-deficit hyperactivity disorder.

רק במהדורה השלישית של המדריך האבחוני הפסיכיאטרי DSM -III, הופיעה הפרדה בין תתי-הסוגים העיקריים של הפרעת קשב - הנמכה ביכולות הקשב והריכוז (inattention) מול היפראקטיביות (hyperactivity)[15].

בעבר הייתה הבחנה בין ADHD ל-ADD, כאשר הוספת או השמטת האות H מציינת את קיומה או העדרה של היפראקטיביות. זאת משום של-ADD אין תסמינים הקשורים בהיפראקטיביות או באימפולסיביות[16]. בהתאם לכך, מדענים נהגו להתייחס ל-ADHD ול-ADD כאל שתי הפרעות שונות, למרות המאפיינים הדומים שלהן.

במהדורה הרביעית של המדריך האבחוני DSM‏ (1994), כל תתי-האבחנות רוכזו תחת ADHD בתוספת ציון המאפיינים הייחודיים. כתוצאה מכך הושמט המונח ADD ובמקומו מופיע כיום המונח "ADHD בעל רמת קשב נמוכה" (predominantly inattentive). הערך הנוכחי נוקט בגישה המקובלת כיום, לפיה ADD הוא מקרה פרטי של ADHD.

הפרעת קשב בגילאי הבגרות[עריכת קוד מקור | עריכה]
Postscript-viewer-shaded.png ערך מורחב – הפרעת קשב בגילאי הבגרות
עקב טבעה ההתפתחותי של הפרעת הקשב, ברוב המקרים היא באה לידי ביטוי לראשונה בילדות, אך היא אינה חולפת עם ההתבגרות[17] ומלווה חלק ניכר מהלוקים בה גם בגיל הבגרות[18][12]. המודעות לקיומה של הפרעת קשב בחיים הבוגרים החלה להתעורר בעקבות מספר מחקרים שהתפרסמו בסוף שנות ה-70, אשר הראו שאצל חלק מהילדים ההיפראקטיבים התסמינים של הפרעת קשב ממשיכים להופיע גם בגילאי ההתבגרות והבגרות[15].

עקב אופייה הכרוני הפרעת קשב לא נעלמת גם בחיים הבוגרים של האדם[19][20]. לצד זאת, קיימים נתונים סטטיסטיים העלולים ליצור רושם מוטעה ומבלבל לגבי שכיחות ההפרעה בגילאים השונים. זאת במיוחד עקב חוסר האחידות בממצאים המדווחים. לדוגמה על פי סקרי אוכלוסייה שכיחות ההפרעה אצל מבוגרים קטנה בחצי מזו של ילדים (2.5% לעומת 5% מהאוכלוסייה)[10]. עם זאת, מתוך סקירה של הספרות המחקרית שהתפרסמה בשנת 2006 נמצא שלפי ההגדרה של DSM-IV הפרעת קשב ממשיכה לגילאי הבגרות בכ- 65% מהמקרים[21]. בנוסף, נמצא ש- 78% מהילדים שאובחנו כבעלי הפרעת קשב ממשיכים לסבול ממנה גם בגיל ההתבגרות[22]. עם זאת, האחוז היורד אינו מעיד בהכרח על היעלמות ההפרעה משום שלתופעה זו יש הסברים חלופיים. האחוז היורד של מבוגרים המאובחנים עם הפרעת קשב בהשוואה לילדים הוא תוצאה של תת-אבחון המתקיים עבור הפרעת קשב בגילאי הבגרות[23]. מצב זה נגרם משתי סיבות עיקריות הקשורות זו בזו - חוסר מודעות ושימוש בכלים שאינם מותאמים לביטויי ההפרעה בגילאים אלו.

אחת הסיבות לאחוז הנמוך של המאובחנים המבוגרים היא שהפרעת קשב והיפראקטיביות נחשבה בתחילה לבעיה של ילדים בלבד והמודעות לקיומה גם בקרב מבוגרים גדלה רק בראשית שנות האלפיים[22][15]. לעתים ההרגלים שאדם עם הפרעת קשב מפתח לעצמו על מנת לפצות על ההפרעה ולהסתירה, מונעים ממנו להכיר בצורך בטיפול ובחשיבותו[24]. אדם כזה לא יפנה לאבחון בגילאי הבגרות ולכן לא יופיע בסטטיסטיקות אודות שכיחות ההפרעה. מבוגרים רבים עם הפרעת קשב אינם מודעים לבעיה, משום שהם חשים שהצליחו להתגבר עליה, במיוחד אם הצליחו לסיים לימודי בית ספר תיכון או להגיע ללימודים אקדמיים למרות ההפרעה[24]. על כן גורם נוסף הוא חוסר המודעות לנושא[24], אשר מוביל לכך שפחות אנשים פונים לקבלת אבחון בגילאי הבגרות.

הפרעת קשב אינה סטטית וקבועה אלא מתפתחת לאורך ציר הזמן - יש לה ביטויים מגוונים בגילאים השונים, בהתאם למכלול התכונות של האדם והסביבה בה הוא חי[6][22]. סיבה נוספת לתת-האבחון ותת-הטיפול עבור הפרעת קשב בגילאי הבגרות היא השינויים תלויי הגיל באופן ההופעה של התסמינים[23]. בהתאם לכך, ייתכן שתוצאות המחקרים המראים על ירידה בשכיחות האבחנה בגילאי הבגרות נובעות מחוסר הרגישות של DSM-IV להיבטים התפתחותיים של הפרעת קשב, כך שאין הם משקפים בהכרח את המהלך ההתפתחות הטבעי של ההפרעה[21]. למשל, סביר להניח שהאנשים אצלם אובחנה ההפרעה בילדות זכו לטיפול ששיפר את רמת התפקוד שלהם, או שהם פיתחו בעצמם דרכי התמודדות עם ההפרעה כך שהתסמינים שלה הפכו למורגשים פחות. למרות שבחלק מהמקרים אכן נראית הפחתה בתסמינים של הפרעת קשב במהלך ההתבגרות, הפחתה זו לא בהכרח תהיה משמעותית ביחס לקבוצת ביקורת ואין זה מצביע על כך שלא קיימת פגיעה בתפקוד[23]. רק במהדורה החמישית DSM-V, אשר התפרסמה בשנת 2013 הותאמה ההגדרה לביטויי הסימפטומים בחיים הבוגרים והוספו הנחיות מתאימות עבור אנשי המקצוע[12]. סביר להניח שמחקרים עתידיים אשר יתבססו על הקריטריונים העדכניים לאבחון הפרעת קשב יראו תוצאות שונות.

הבדלי מגדר[עריכת קוד מקור | עריכה]
אחד הגורמים להבדלים בין אישיים הוא מינו של האדם. מגדר הוא מונח במדעי החברה המתייחס לאותן הבחנות בין הגבר לאישה שהן תלויות חברה ותרבות. במדעי החיים מונח זה אינו שגור כלל, ובמקומו משתמשים במונח זוויג (sex) לתיאור הזכר או הנקבה, על-פי מאפיינים פיזיולוגיים ואנטומיים (כגון כרומוזומים ואיברי מין). הפרעת קשב היא תורשתית[5][25][2][20], עם זאת הביטוי של נטיות תורשתיות מושפע מיחסי הגומלין עם הסביבה[26]. על כן פרק זה יתייחס להן להבדלים הביולוגיים והן להבדלים החברתיים כפי שהם באים לידי ביטוי בהפרעת קשב.

מתוך המחקר אודות הבדלי מגדר של הפרעת קשב ניכרת מגמה עקבית של תת-איתור ותת-אבחון עבור בנות[27].

5%-10% מהילדים בגילאי בית הספר לוקים בהפרעת קשב ורובם בנים[6]. המחקרים הראשונים על הבדלי מגדר התמקדו בגילאי הילדות משום שהמודעות להמשכיות ההפרעה לאורך החיים טרם התגבשה די הצורך. בשנת 1994 DSM-IV שיקף את הקונצנזוס ההולך וגובר שגם מבוגרים יכולים לקבל אבחנה של הפרעת קשב, בתנאי שהתסמינים נראו לראשונה בילדות לפני גיל שבע[15].

בשלבים הראשוני של המחקר אודות הפרעת קשב התקיימה אמונה שהפרעת הקשב משפיעה על בנים בשכיחות גבוהה בהרבה מבנות, כנראה ביחס של 1:8[15]. בשנת 2010 דווח על יחס של 1:5 בין בנים לבנות[23], דבר המראה על פער קטן יותר מזה שהעלתה ההנחה הראשונית. ייתכן כי שיעורי השכיחות של ההפרעה בקרב בנות גדולים יותר באוכלוסייה, אך הפנייתן לטיפול נמוכה יותר משום שבמקרים רבים הפרעת קשב בקרב בנות באה לידי ביטוי יותר בקשיים בקשב מאשר בבעיות התנהגות[22].

אחת הסיבות להבדלי המגדר היא שימוש בנורמה אחידה שאינה משקפת את הבדלי המגדר בשלב האבחנה. כמו כן ייתכן שחוסר השימוש בנורמות תלויות מגדר מוביל לאבחון יותר של בנים לצד תת-אבחון של בנות[27].

מחקרים נוירולוגיים וגנטיים[עריכת קוד מקור | עריכה]
המנגנונים המוחיים הגורמים להפרעת קשב עדיין אינם ברורים עד תום[5]. מחקרי הדמיה (כגון: MRI, SPECT) מראים שהליקוי של הפרעת קשב הוא באזור הפרונטו-סטריאטלי[6]. ייתכן שאחד הגורמים להפרעת קשב הוא פגיעה כלשהי בחלק הקדמי ימני של קליפת המוח, אשר אחראי על יכולת דיכוי התגובה[28].

קיים הבדל נוירולוגי מובהק בין מוחות של אנשים הסובלים ממנה למוחות של אנשים בריאים[29]. הבדל זה מתבטא בשוני במטבוליזם של חומרים שונים, בעיקר דופמין ונוראדרנלין, באזורים שונים של המוח, בעיקר באונה המצחית. ההשערה היא שהבדל זה גורם לבעיה בוויסות מרכיבים שונים: תנועה (היפר קינטיות), תגובה (אימפולסיביות) והכרה (הפרעת קשב וריכוז).

התסמינים המרכזים של הפרעת קשב מקושרים לאזורים מוחיים ספיצפיים כמו: האונה המצחית[26] וקליפת המוח הקדם-מצחית[2], החיבורים שלהן לגרעיני הבסיס[26] ולסטריאטום[2] והיחסים שלהם עם המוח הקטן[26]. רוב המחקרים הנירולוגיים מצאו שלאנשים בעלי הפרעת קשב כקבוצה, ישנה פעילות חשמלית מופחתת ותגובתיות מופחתת לגירויים באחד או יותר מהאזורים הללו[26].

מחקרי הדמיה (כגון: MRI, SPECT) מראים הבדלים באזורים מוחיים המופעלים על ידי המוליך העצבי דופמין[30]. הם מראים גם שמקור הליקוי של הפרעת קשב הוא באזור הפרונטו-סטריאטלי. ייתכן שאחד הגורמים להפרעת קשב הוא פגיעה כלשהי בחלק הקדמי ימני של קליפת המוח, אשר אחראי על יכולת דיכוי התגובה[28].

בהתאם לכך, נמצאו הבדלים באזורים אלו בין אנשים עם וללא הפרעת קשב. למשל, ישנו שוני בפעילות ובגודל המוח הקטן אצל אנשים עם הפרעת קשב בהשוואה לאנשים ללא הפרעת קשב[31][32][33][34].

בעולם המחקר נעשים מאמצים לגלות גנים הקשורים להפרעת קשב[6]. בין הגנים הנחקרים נמצא הגן לקולטני דופמין DRD4[6] ו-DRD5[35].

תאוריות הקשורות להפרעת קשב[עריכת קוד מקור | עריכה]
ישנן תאוריות נוספות להסברת המקור להפרעת קשב, כגון: צייד בעולם של חקלאים, הפרעת חוסר הטבע.

https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%94%D7%99%D7%A1%D7%98%D7%95%D7%A8%D7%99%D7%94_%D7%A9%D7%9C_%D7%94%D7%A4%D7%A8%D7%A2%D7%AA_%D7%A7%D7%A9%D7%91

הידעת?
הידעת?
פירות הדר ההדרים הם סוג של עצים ירוקי עד, ובו עשרות מיני עצים. טעם פירותיהם נע בין מתוק לחמוץ, והם מכילים מיץ רב. במקור היו בהדרים חמישה מינים בלבד: פומלו, אתרוג, קיי ליים, מנדרינה ו-Citrus halimii שנתגלה לאחרונה. כל שאר מיני ההדרים נוצרו באופן מלאכותי על ידי הרכבה או הכלאה של מינים שונים מהסוג. כך למשל הלימון נוצר מהרכבה של אתרוג וליים.

Post has attachment
מעכבי אנזימים
מעכבי אנזימים הם מולקולות שנקשרות לאנזים ומורידות את פעילותו. היות שחסימת פעילות של אנזים מסוגלת להרוג חיידקים או לתקן חוסר איזון מטבולי, תרופות רבות הן מעכבי אנזימים. חומרים אלו משמשים גם להדברת מזיקים. לצד מעכבי האנזימים קיימים גם חומרים הקרויים מעודדי אנזימים ואשר מבצעים פעולה נגדית לפעולתם של המעכבים.

היקשרותו של מעכב עשויה לעצור כניסתו של סובסטרט (מצע; המגיב בתגובה שאותה מזרז האנזים) לאתר הפעיל של האנזים או להפריע את זירוז התגובה של האנזים. מעכבי אנזימים נחלקים לשתי קבוצות - מעכבים הפיכים ובלתי הפיכים:

מעכבים הפיכים נקשרים באופן לא קוולנטי וגורמים לסוגי עיכובים שונים; חלק ממעכבים אלו נקשרים לאנזים, אחרים נקשרים לתצמיד האנזים-סובסטרט, ואחרים יכולים להיקשר הן לאנזים והן לתצמיד האנזים-סובסטרט. עצם היקשרותם לאנזים או לתצמיד האנזים-סובסטרט גורמת לעיכוב פעילותו של האנזים.
מעכבים בלתי הפיכים לרוב מגיבים עם האנזים ומשנים אותו מבחינה כימית. השינוי הכימי נעשה בשיירים בעלי תפקיד מפתח החיוניים לפעילות האנזימטית, ובעקבות שינוי זה מופרעת פעילותו של האנזים.
מעכבי אנזימים רבים משמשים כתרופות, ומסיבה זו מחקר וגילוי של מעכבי אנזימים הוא תחום הנחקר רבות בביוכימיה ובפרמקולוגיה. ניתן לקבוע את טיבו של מעכב אנזימים שמשמש כתרופה על פי הספציפיות שלו (כך שלא ייקשר לחלבונים אחרים) וכן על פי העוצמה שלו (קבוע הדיסוציאציה, המצביע על הריכוז הדרוש לעיכוב האנזים). עוצמה וספציפיות גבוהות מקטינות את תופעות הלוואי של התרופה ומפחיתות את רעילותה.

מעכבי אנזימים מופיעים גם בצורה טבעית ומעורבים בוויסות המטבוליזם. לדוגמה, אנזימים הפועלים במסלול מטבולי עשויים להיות מעוכבים על ידי תוצרים זמניים במסלול. סוג זה של משוב שלילי מאט את הזרם במסלול כאשר התוצרים מתחילים להיבנות והוא דרך חשובה לקיום הומאוסטזיס בתא. מעכבי אנזימים אחרים הנמצאים בתא הם חלבונים שנקשרים באופן ספציפי ומעכבים את אנזים המטרה. עיכוב זה מסייע בבקרה על אנזימים שעשויים לגרום נזק לתא, כגון פרוטאזות (אנזימים מפרקי חלבונים) ונוקלאזות (אנזימים מפרקי קשרים פוספודיאסטרים שמחברים בין נוקלאוטידים ב-DNA); לדוגמה, מעכב ריבונוקלאז שנקשר לריבונוקלאז באחת מאינטראקציות החלבון-חלבון החזקות ביותר שידועות.‏[1] מעכבי אנזימים משמשים גם כרעלים טבעיים, למשל להגנה נגד טורפים או כאמצעים להמתת טרף.
מעכבים הפיכים[עריכת קוד מקור | עריכה]
סוגי מעכבים הפיכים[עריכת קוד מקור | עריכה]

עיכוב תחרותי: הסובסטרט (S) והמעכב (I) מתחרים על האתר הפעיל
מעכבים הפיכים נקשרים לאנזים באמצעות קשרים לא קוולנטים כדוגמת קשרי מימן, קשרים הידרופוביים, או קשרים יוניים. מספר קשרים חלשים בין המעכב לאתר הפעיל מצטרפים יחד ליצירת קישור חזק וספציפי. בניגוד לסובסטרט ולמעכבים בלתי הפיכים, מעכבים הפיכים לרוב לא עוברים תגובות כימיות כאשר הם נקשרים לאנזים.

קיימים שלושה סוגי מעכבים הפיכים המסווגים על פי השפעת שינוי ריכוז הסובסטרט של האנזים על המעכב,‏[2] כמוסבר להלן:

מעכבים תחרותיים - הסובסטרט והמעכב אינם מסוגלים להיקשר לאנזים בו זמנית (כמוצג באיור משמאל), וזאת משום שהמעכב נמשך לאתר הפעיל של אנזים שתפקידו לקשור את הסובסטרט; הסובסטרט והמעכב מתחרים על הגישה לאתר הפעיל של האנזים. ניתן להתגבר על עיכוב מסוג זה באמצעות ריכוזים גבוהים במידה מספקת של סובסטרט, כך שהסובסטרט "ינצח" בתחרות עם המעכב על האתר הפעיל. לרוב המעכבים התחרותיים דומים במבנם לזה של הסובסטרט של האנזים.
מעכבים מעורבים - המעכב יכול להיקשר לאנזים באותו הזמן שבו הסובסטרט נקשר לאנזים. אולם, היקשרותו של המעכב משפיעה על היקשרותו של הסובסטרט לאנזים, ולהפך. ייתכן אף שהמעכב המעורב ייקשר לאתר הפעיל, הגורם לעיכוב מעורב הוא לרוב השפעה אלוסטרית בעקבות היקשרות של המעכב לאתר אחר באנזים. היקשרות המעכב לאתר האלוסטרי משנה את הקונפורמציה (המבנה השלישוני) של האנזים כך שהמשיכה של הסובסטרט לאתר הפעיל קטנה. ניתן להקטין את העיכוב, אך לא להתגבר עליו לחלוטין, באמצעות העלאת ריכוז הסובסטרט.
מעכבים לא תחרותיים - סוג של עיכוב מעורב שבו היקשרות המעכב לאנזים מורידה את פעילות האנזים, אך אינה משפיעה על היקשרות הסובסטרט. מידת העיכוב תלויה אפוא רק בריכוז המעכב.
תיאור מדיד של מעכב הפיך[עריכת קוד מקור | עריכה]
עיכוב הפיך ניתן לתיאור מדיד במונחים של היקשרות המעכב לאנזים ולתצמיד האנזים-סובסטרט, והשפעתו על הקבועים הקינטיים של האנזים. בסכמת מיכאליס-מנטן המופיעה להלן, אנזים (E) נקשר לסובסטרט שלו (S) ליצירת תצמיד אנזים-סובסטרט (ES). בתהליך הזירוז, תצמיד זה נשבר לשחרור התוצר P ואנזים חופשי. המעכב (I) יכול להיקשר או ל-E או ל-ES עם קבועי דיסוציאציה Ki או Ki' בהתאמה.


סכימה קינטית עבור מעכבי אנזימים הפיכים.
מעכבים תחרותיים יכולים להיקשר ל-E, אך לא ל-ES. עיכוב תחרותי מגדיל את ה-Km (כלומר המעכב מפריע בהיקשרות הסובסטרט), אולם אינו משפיע על ה-Vmax (המעכב לא מפריע לזירוז בתצמיד ES משום שאינו יכול להיקשר ל-ES).
למעכבים לא תחרותיים משיכה זהה ל-E ול-ES ‏(Ki = Ki'). מעכבים אלו אינם משנים את ה-Km (כלומר לא משפיעים על היקשרות הסובסטרט) אך מקטינים את ה-Vmax (כלומר היקשרות מעכב מפריעה לתהליך זירוז).
מעכבים מעורבים נקשרים הן ל-E והן ל-ES, אך משיכתם לשתי הצורות של האנזים שונה (Ki ≠ Ki'). לפיכך, מעכבים אלו מפריעים הן להיקשרות הסובסטרט (מגדילים ה-Km) והן לתהליך הזירוז בתצמיד ה-ES (מקטינים Vmax).
כאשר יש לאנזים מספר סובסטרטים, מעכבים יכולים לגלות סוגים שונים של עיכובים בהתאם לסובסטרט הנבחן. עובדה זו נובעת מכך שהאתר הפעיל מכיל שני אתרי קישור שונים בתוכו, אחד לכל סובסטרט. כך למשל, מעכב עשוי להתחרות עם סובסטרט א' על אתר הקישור אחד, אך להוות מעכב לא תחרותי בהתייחס לסובסטרט ב' באתר הפעיל השני.‏[3]

אומדן קבועי הדיסוציאציה של מעכב הפיך[עריכת קוד מקור | עריכה]
כפי שהוזכר לעיל, מעכב אנזימים מאופיין על ידי שני קבועי דיסוציאציה, Ki ו-Ki'‎, לאנזים ולתצמיד האנזים-סובסטרט, בהתאמה. קבוע מעכב-אנזים Ki ניתן למדידה באופן ישיר באמצעות מספר שיטות; שיטה מדויקת במיוחד היא טיטרציה קלורימטריה איסותרמית (Isothermal Titration Calorimetry; ITC), שבה המעכב מטוטר לתמיסה של אנזים והחום שמשתחרר או שנקלט נמדד.‏[4] לעומת זאת, קבוע הדיסוציאציה Ki'‎ קשה למדידה ישירה, היות שתצמיד האנזים-סובסטרט מתקיים רק זמן קצר ועובר תגובה כימית ליצירת התוצר. Ki'‎ נמדד אפוא בצורה לא ישירה בדרך כלל, על ידי תצפית על הפעילות האנזימטית בריכוזים שונים של מעכב וסובסטרט, והתאמת הנתונים‏[5] למשוואת מיכאליס-מנטן מותאמת:


V = \frac{V_{max}[S]}{\alpha K_{m} + \alpha^{\prime}[S]} = \frac{(1/\alpha^{\prime})V_{max}[S]}{(\alpha/\alpha^{\prime}) K_{m} + [S]}
שבה הפקטורים המותאמים α ו-α' נקבעים על ידי ריכוז המעכב ושני קבועי הדיסוציאציה שלו:


\alpha = 1 + \frac{[I]}{K_{i}}

\alpha^{\prime} = 1 + \frac{[I]}{K_{i}^{\prime}}
לפיכך, בנוכחות המעכב ה-Km וה-Vmax האפקטיביים של האנזים הופכים ל-(α/α')Km ו-(1/α')Vmax, בהתאמה. עם זאת, משוואת מיכאליס-מנטן המותאמת מניחה שהיקשרות המעכב לאנזים הגיעה לשיווי משקל, דבר שעשוי להיות תהליך איטי מאוד במעכבים בעלי קבועי דיסוציאציה הקטנים מננומולרים. במקרים אלו, מעשי יותר לטפל במעכב שיוצר קשרים חזקים כמעכב לא הפיך (ראו להלן); עם זאת, יכולה להתאפשר עדיין הערכה של ה-Ki'‎ באופן קינטי אם Ki נמדד באופן בלתי תלוי.


דיאגרמות Lineweaver–Burk של סוגים שונים של מעכבי אנזימים הפיכים. החץ מציג את השפעת העלאה של ריכוז המעכב.
השפעות הסוגים השונים של מעכבים הפיכים על פעילות אנזימטית ניתנת להצגה באמצעות ייצוג גרפי של משוואת מיכאליס-מנטן, כדוגמת עקום Lineweaver-Burk או עקום Eadie-Hofstee. כך למשל, בעקומי Lineweaver-Burk המוצגים משמאל, קווי העיכוב התחרותי חותכים את ציר ה-y, דבר שממחיש שמעכבים אלו אינם משפיעים על ה-Vmax. באופן דומה, קווי העיכוב הלא תחרותי חותכים את ציר ה-x באותה נקודה, דבר שמראה שמעכבים אלו לא משפיעים על ה-Km. עם זאת, קשה לאמוד באופן מדויק את ה-Ki וה-Ki'‎ מהגרף,‏[6] כך שבמחקר קבועים אלו מוערכים באמצעות שיטות רגרסיה לא לינארית מהימנות יותר, כמתואר לעיל.

מקרים מיוחדים[עריכת קוד מקור | עריכה]
המכניזם של עיכוב תחרותי חלקי דומה לזה של לא תחרותי, למעט בכך שתצמיד ה-EIS בעל פעילות קטליטית, שעשויה להיות נמוכה יותר או אף גבוהה יותר (אקטיביזציה תחרותית חלקית) מזה של תצמיד אנזים-סובסטרט (ES). עיכוב שכזה מראה לרוב Vmax נמוך יותר, אך ערך ה-Km אינו משתנה.‏[7]
עיכוב בלתי תחרותי (Uncompetitive) - מתרחש כאשר המעכב נקשר לתצמיד האנזים-סובסטרט (ES), אך לא לאנזימים חופשיים; קומפלקס ה-EIS לא פעיל קטליטית. סוג עיכוב זה נדיר וגורם לירידה הן ב-Vmax והן ב-Km.‏[7]
עיכוב סובסטרט ותוצר - עיכוב שבו הסובסטרט או התוצר של האנזים מעכבים את פעילות האנזים. עיכוב שכזה יכול להתאים לתבניות של עיכוב תחרותי, לא תחרותי או מעורב. בעיכוב סובסטרט יש ירידה פרוגרסיבית בפעילות בריכוזי סובסטרט גבוהים. זה עשוי להצביע על קיום שני אתרים קושרי סובסטרט באנזים. בריכוזי סובסטרט נמוכים, האתר בעל האפיניות הגבוהה יותר בשימוש ופועלת קינטיקה רגילה. אולם בריכוזים גבוהים, אתר העיכוב השני נעשה פעיל, ומעכב את האנזים.‏[8] עיכוב שנגרם על ידי התוצר הוא לעתים קרובות תכונה מווסתת במטבוליזם ועיכוב כזה עשוי להיות צורה של משוב שלילי.
עיכוב איטי-חזק (Slow-tight inhibition) - מתרחש כאשר התצמיד הראשוני של האנזים והמעכב EI עובר איזומרציה לתצמיד שני חזק יותר EI*, אך תהליך העיכוב הכולל הפיך. עיכוב זה נראה כעלייה איטית בעיכוב האנזים. תחת תנאים אלו, קינטיקת מיכאליס-מנטן מסורתית נותנת ערך כוזב של Ki, שתלוי בזמן. הערך האמיתי של ה-Ki ניתן לגילוי דרך אנליזה מורכבת יותר של קבוע Kon וקבוע Koff של אסוציאצית המעכב. למידע נוסף ראו בחלק על עיכוב לא הפיך.
דוגמאות למעכבי אנזימים הפיכים[עריכת קוד מקור | עריכה]

ריטונאביר
משום שאנזימים התפתחו לקשור את הסובסטרט שלהם בחוזקה, ורוב מעכבי האנזימים ההפיכים נקשרים לאתר הפעיל של האנזימים, אין זה מפתיע כי יש דמיון בולט במבנה של חלק ממעכבים אלו למבנה הסובסטרטים של מטרתם. דוגמה ל"חקייני סובסטרט" אלו הם מעכבי פרוטאז, משפחה מוצלחת במיוחד של תרופות נוגדות רטרו וירוסים (Antiretroviral drugs) המשמשות לטיפול ב-HIV.‏[9] ריטונאביר, מעכב פרוטאז המבוסס על פפטיד הכולל שלושה קשרים פפטידיים מוצג משמאל. מאחר שתרופה זו דומה לחלבון שהוא סובסטרט של פרוטאז ה-HIV, היא מתחרה עם סובסטרט זה באתר הפעיל של האנזים. מעכבי אנזימים בנויים לעתים קרובות כדי להידמות למצב המעבר או מצב ביניים של תגובת קטליזת-אנזים. זה מבטיח שהמעכב מנצל את השפעת ייצוב אנזים של מצב המעבר ובכך לאפיניות קשירה טובה יותר (Ki נמוך יותר) מאשר המבנים מבוססי הסובסטרט. דוגמה למעכב מצב מעבר שכזה היא התרופה האנטיוויראלית אוסלטמיביר; תרופה זו מחקה את טבעה השטוח של טבעת היון האוקסוניום בתגובת האנזים הוויראלי נאורמינידז.


מעכב פרוטאז לא פפטידי, טיפרנאביר
עם זאת, לא כל המעכבים מבוססים על מבנה של סובסטרטים. למשל, מבנהו של מעכב פרוטאז HIV אחר טיפרנאביר (Tipranavir) המוצג מימין. מולקולה זו אינה מבוססת על פפטיד ואין לה דמיון מבני ברור לסובסטרט חלבון. מעכבים לא פפטידים אלו יכולים להיות יציבים יותר ממעכבים הכוללים קשרים פפטידים, כיוון שלא יהוו סובסטרטים בעבור פפטידז ויש סיכוי נמוך יותר לכך שיופחתו בכמותם בתא.

בתכנון תרופות חשוב לשקול את ריכוזי הסובסטרטים שאליהם נחשפים אנזימי המטרה. לדוגמה, חלק מהמעכבים של חלבוני קינאז הם בעלי מבנים כימיים שדומים ל-ATP, אחד הסובסטרטים של אנזימים אלו. תרופות שהן מעכבים תחרותיים פשוטים יצטרכו להתחרות בריכוזים גבוהים של ATP בתא. חלבוני קינאז יכולים להיות מעוכבים גם על ידי תחרות באתרי הקישור שבהם הקינאזים פועלים עם חלבוני הסובסטרטים שלהם, ורוב החלבונים מצויים בתוך תאים בריכוזים נמוכים בהרבה מאשר ריכוז ה-ATP. כתוצאה מכך, אם שני מעכבים של חלבוני קינאז קשורים יחדיו באתר הפעיל עם אפיניות דומה, אך רק אחד מהם צריך להתחרות ב-ATP, אז המעכב התחרותי באתר הקישור של החלבון יעכב את האנזים בצורה יעילה יותר.‏[10]

מעכבים בלתי הפיכים[עריכת קוד מקור | עריכה]
סוגים של עיכוב בלתי הפיך[עריכת קוד מקור | עריכה]

תגובה של המעכב הבלתי הפיך דיאיסופרופילפלורופוספט (Diisopropylfluorophosphate; DFP) עם פרוטאז סרין
מעכבים בלתי הפיכים משנים בדרך כלל את האנזים מבחינה קוולנטית ובעקבות כך העיכוב הוא בלתי הפיך. מעכבים בלתי הפיכים כוללים לעתים קרובות קבוצות פונקציונליות ראקטיביות כגון חרדל חנקן (nitrogen mustard), אלדהידים, הלואלקאנים או אלקנים. קבוצות אלקטרופיליות אלו מגיבות עם חומצות אמיניות של קבוצות צד ליצירת קשרים קוולנטים. הקבוצות המשתנות הן אלו עם קבוצות צד שכוללות נוקלאופיל כגון קבוצות הידרוקסיל וסולפידריל, זה כולל את החומצות האמיניות סרין, ציסטאין, תראונין וטירוזין.‏[11]

עיכוב בלתי הפיך שונה מאינאקטיביזציה בלתי הפיכה של אנזים. מעכבים בלתי הפיכים הם ספציפיים בדרך כלל לסוג אחד של אנזים, ולא משביתים את כל החלבונים; הם לא פועלים באמצעות הרס מבנה החלבון אלא באמצעות שינוי ספציפי של האתר הפעיל של מטרתם. לדוגמה, מצבים קיצוניים של pH וטמפרטורה גורמים בדרך כלל לדנטורציה של כל מבנה החלבון, אך זוהי השפעה לא ספציפית. באופן דומה, כמה טיפולים כימיים לא ספציפיים הורסים את מבנה החלבון; למשל חומצה הידרוכלורית מרוכזת תגרום להידרוליזה של הקשרים הפפטידים שמחזיק את הפפטידים יחדיו, וישתחררו חומצות אמינו חופשיות.‏[12]

אנליזה של עיכוב בלתי הפיך[עריכת קוד מקור | עריכה]

סכמת קינטיקה של מעכבים בלת הפיכים.
כמוצג באיור מימין, מעכבים בלתי הפיכים יוצרים תצמיד לא קוולנטי הפיך עם האנזים (EI) או עם תצמיד האנזים-סובסטרט (ESI) ואז גורמים לתגובה שבה נוצר תצמיד שעבר שינוי קוולנטי, תצמיד שלא מתפקד עוד - EI*. הקצב שבו נוצר EI* נקרא קצב האינאקטיביזציה או kinact. מאחר שהתהוות EI עשויה להתחרות עם ES, קשירה של מעכבים בלתי הפיכים ניתנת למניעה על ידי תחרות עם סובסטרט או בתחרות עם מעכב שני, הפיך. אפקט הגנה זה הוא הוכחה טובה לתגובה ספציפית של מעכב בלתי הפיך עם האתר הפעיל.

צעדי הקשירה והאינאקטיביזציה של תגובה זו נחקרים באמצעות השמת האנזים עם מעכב ובחינת כמות הפעילות שנותרת במהלך הזמן. הפעילות תפחת באופן תלוי בזמן, בדרך כלל על פי דעיכה אקספוננציאלית. התאמת נתונים אלו למשוואת הקצב נותנת את קצב האינקטיבציה בריכוז זה של מעכב. תהליך זה נעשה בריכוזים שונים של מעכב. אם תצמיד הפיך של EI מעורב, קצב האינקטיבציה יהיה בר רוויה ובהתאם לעקום שכזה יינתנו kinact ו-Ki‏[13]

שיטה נוספת שנמצאת בשימוש נפוץ באנליזות אלו היא ספקטרומטרית מסות. בשיטה זו, מדידה מדויקת של המסה של האנזים שלא עבר שינוי ושל האנזים הלא פעיל נותנת את העלייה במסה שנגרמת מתגובה עם מעכב ומראה את הסטוכיומטריה של התגובה. זה נעשה בדרך כלל באמצעות ספקטרומטר מסה MALDI-TOF. בשיטה משלימה, PMF‏ (Peptide mass fingerprinting) מבוצע עיכול של החלבון במצב המקורי ובמצב שעבר שינוי, באמצעות פרוטאז כגון טריפסין. בסופו של התהליך נוצר מערך של פפטידים שניתן לבצע עליהם אנליזה באמצעות ספקטרומטר מסה. הפפטיד שהשתנה במסתו לאחר התגובה עם המעכב יהיה זה שבו יש את אתר השינוי.

מקרים מיוחדים[עריכת קוד מקור | עריכה]
DFMO mechanism.png
לא כל מעכבי האנזימים הבלתי הפיכים יוצרים קשרים קוולנטים עם מטרות האנזים שלהם. ישנם מעכבים הפיכים שנקשרים כה חזק לאנזימי המטרה שלהם, עד כדי כך שניתן להתייחס אליהם כמעכבים בלתי הפיכים. המעכבים שנקשרים כה חזק יכולים להראות קינטיקה דומה לזו של מעכבים קוולנטים בלתי הפיכים. במקרים אלו, חלק מהמעכבים הללו נקשרים במהירות לאנזים בתצמיד EI עם אפיניות נמוכה ותצמיד זה עובר אז סידור איטי מחדש לתצמיד EI* עם קשר חזק (ראו איור לעיל). התנהגות קינטית זו קרויה קשירה-אטית (slow-binding). הסידור האיטי מחדש לאחר הקשירה לעתים קרובות מערב שינויי קונפורמציה. בין הדוגמאות למעכבים שמבצעים קשירה-אטית נמנות כמה תרופות חשובות בהן מטוטרסקט,‏[14] אלופורינול,‏[15] וצורתה המשופעלת של אציקלוביר.‏[16]

דוגמאות למעכבים בלתי הפיכים[עריכת קוד מקור | עריכה]
Quinacrine mustard in Trypanothione reductase active site.png
דיאיסופרופילפלורופוספט (DFP) מוצג בתרשים לעיל מצד שמאל כדוגמה למעכב פרוטאז בלתי הפיך. האנזים מבצע הידרוליזה של קשר הזרחן-פלואור ב-DFP, אך קבוצת הזרחן נותרת קשורה לסרין באתר הפעיל, ומשבשת את פעילותו. באופן דומה, DFP מגיב גם עם האתר הפעיל של אצטילכולין אסטראז בסינפסה של הנוירונים וכתוצאה מכך הוא נוירוטוקסין חזק, עם מינון קטלני של פחות מ-100 מ"ג.

עיכוב "התאבדותי" (Suicide inhibition) הוא סוג לא נפוץ של עיכוב בלתי הפיך שבו האנזים הופך את המעכב לצורה ריאקטיבית באתר הפעיל שלו. דוגמה לכך היא המעכב של ביוסינתה של פוליאמין, α-דיפלורומתילאורניתין או DFMO, אשר דומה לחומצה האמינית אורניתין, ומשמש לטיפול במחלת השינה. האנזים אורניתין דהקרבוקסילאז יכול לזרז את הוצאת הקרבוקסילים של DFMO במקום אורניתין. ואולם, תגובת הוצאת הקרבוקסילים מובילה להסרת אטום הפלואור, שהופך את מתווך קטליטי זה לאימין, אלקטרופילי מאוד. צורה ראקטיבית זו של DFMO מגיבה אז עם קבוצת ציסטין או ליזין באתר הפעיל להשבתה בלתי הפיכה של האנזים.

מאחר שעיכוב בלתי הפיך מערב לעתים קרובות יצירה ראשונית של תמיד EI לא קוולנטי, לעתים אפשרי שהמעכב יקשר לאנזים ביותר מצורה אחת. למשל, באיור המציג את האנזים טריפנותיון רדיוקטז מהטפיל החד תאי Trypanosoma cruzi, יש שתי מולקולות של מעכב, quinacrine mustard, שקשורות באתר הפעיל שלו. המולקולה הראשונה קשורה בצורה הפיכה, אך התחתונה קשורה קוולנטית לאחר שהגיבה עם קבוצת חומצת האמינו דרך קבוצת החנקן-חרדל שלה.

גילוי ותכנון מעכבים[עריכת קוד מקור | עריכה]

רובוטים שמשמשים לבדיקת HTC של מאגרים כימיים לגילוי מעכבי אנזימים חדשים.
תרופות חדשות הן תוצר של תהליך ארוך של פיתוח תרופה, שאחד הצעדים הראשונים שבו הוא לעתים קרובות גילוי של מעכב אנזים חדש. בעבר הדרך היחידה לגילוי מעכבים חדשים אלו הייתה באמצעות ניסוי וטעייה: בדיקת מאגר גדול של תרכובות נגד אנזים מטרה בתקווה שיתגלו תכונות שימושיות. גישת ניסוי וטעייה זו עדיין מצליחה ואף הורחבה על ידי הכימיה הקומבינטורית שבה נסרקות מספר גדול של תרכובות בטכנולוגית סריקת HTC ‏(High-throughput screening) לסריקה מהירה של אוספים כימיים ענקיים אלו במטרה למצוא מעכבים שימושיים.

לאחרונה, מיושמת גם גישה חלופית בשם "Rational drug design", שבה נעשה שימוש במבנה התלת ממדי של האתר הפעיל של אנזים כדי לחזות אילו מולקולות עשויות לפעול כמעכבים. לאחר מכן נבדקות תחזיות אלו ואחת מן התרכובות הנבדקות עשויה להיות מעכב חדש. המעכב החדש משמש אז כדי לנסות להשיג את המבנה של האנזים בתצמיד האנזים/מעכב כדי לראות עד כמה נקשרת המולקולה לאתר הפעיל. מבנה זה נבדק אז ונערכים שינויים במעכב בניסיון להשיג קשירה אופטימלית. מסלול בדיקה ושיפור זה חוזר אז עד ליצירה של מעכב בעל השפעה מספקת. לרוב תהליך זה מכוון לייצור מעכב עם קבוע דיסוציאציה של <10-9 מולר‏[17]

שימושים במעכבים[עריכת קוד מקור | עריכה]
מעכבי אנזימים נמצאים בטבע ומופקים במסגרת הפרמקולוגיה והביוכימיה. רעלים המצויים בטבע הם לעתים קרובות מעכבי אנזימים שהתפתחו כדי להגן על צמח או בעל חיים מפני טורף. רעלים טבעיים אלו כוללים כמה מהתרכובות הרעילות ביותר המוכרות כיום. מעכבים מלאכותיים משמשים לעתים קרובות כתרופות, אך גם כמדבירי חרקים כדוגמת מלתיון, או כחומרים קוטלי עשבים כדוגמת גליפוסט, או כחומרי חיטוי כדוגמת טריקלוסן.

כימותרפיה[עריכת קוד מקור | עריכה]

המבנה של סילדנפיל (ויאגרה)
השימוש הרווח ביותר במעכבי אנזימים הוא כתרופות לטיפול במחלות. רבים ממעכבים אלו מכוונים לעכב אנזים אנושי במטרה לתקן מצב פתולוגי. חלק מהתרופות המשפיעות על פעילות של אנזימים פועלות שלא בצורה של עיכוב אנזים שנידונה כאן. לדוגמה, תרופות אנטי-אפילפטיות משנות פעילות אנזים באמצעות הגדלה או הפחתה של האנזים המיוצר. תרופות כאלו מבוססות על שינויים בביטוי גנים. תרופות אחרות פועלות על מטרות תאיות שאינן אנזימים, כגון תעלות יונים או קולטני ממברנה.

דוגמה מעניינת למעכב אנזימים המשמש כתרופה הוא סילדנפיל (ויאגרה), הנפוץ לטיפול בבעיות זיקפה (ראו איור משמאל). תרכובת זו היא מעכב חזק של האנזים cGMP פוספודיאסטרז ספציפי סוג 5, אשר מקטין את הסיגנלים של מולקולת ה-cyclic guanosine monophosphate.‏[18] האחרונה היא מולקולת העברת סיגנלים שמעוררת רגיעת שריר חלק ומאפשרת לדם לזרום לגוף המחילתי, דבר שגורם לזקיפה. מאחר שהתרופה מקטינה את פעילותו של האנזים שעוצר את הסיגנל, היא מאריכה את זמן הסיגנל לזמן ארוך יותר.


הקו-אנזים חומצה פולית (משמאל) בהשוואה לתרופת מטוטרקסט (מימין)
דוגמה נוספת לדמיון המבני של חלק מהמעכבים לסובסטרטים של אנזימי המטרה שלהם נראת באיור המשווה את התרופה מטוטרקסט לחומצה פולית. חומצה פולית היא צורתו המחומצנת של הסובסטרט של האנזים די-הידרו-פולאט רדוקטאז, אנזים שמעוכב בעוצמה על ידי מטוטרקסט. מטוטרקסט חוסם את פעולתו אנזים ה-DHFR ועל ידי כך עוצר את הביוסינתזה של תימידין. חסימה זו של הביוסינתזה של נוקלאוטיד זה היא רעילה באופן סלקטיבי לתאים שגדלים במהירות, ולכן לעתים קרובות נעשה שימוש במטוטרקסט בכימותרפיה לטיפול בסרטן.‏[19]


מבנה התצמיד של פניצלין G עם טרנספפטידז של חיידק Streptomyces. נוצר בעזרת PDB 1PWC
תרופות משמשות גם לעיכוב אנזימים החיוניים להישרדותם של פתוגנים. למשל, חיידקים מוקפים בדופן תא עבה העשוי מופלימר דמוי רשת, פפטידוגליקן. אנטיביוטיקות רבות כדוגמת פניצלין וואנקומיצין מעכבות את האנזימים שאחראים על ייצור וקישור יחד של שרשראות פולימר זה. כך גורמים מעכבים אלו לדופן התא לאבד מחוזקו ולהרג החיידק. באיור משמאל, מולקולה של פניצלין מוצגת קשורה למטרתה, הטרנספפטידז מהחיידק Streptomyces R61.

תהליך תכנון תרופה נעשה ביתר קלות כאשר אנזים שנחוץ להישרדות פתוגן אינו קיים או שונה באופן משמעותי אצל בני אדם. בדוגמה לעיל, בני אדם לא יוצרים פפטידוגליקן, ולכן מעכבים של תהליך זה רעילים באופן סלקטיבי לחיידקים. רעילות סלקטיבית נוצרת באנטיביוטיקות גם באמצעות ניצול הבדלים במבנה של הריבוזומים בחיידקים, או באופן שבו הם יוצרים חומצות שומן.

בקרה מטבולית[עריכת קוד מקור | עריכה]
למעכבי אנזימים יש חשיבות גם בבקרה מטבולית. מסלולים מטבוליים רבים בתא מעוכבים על ידי מטבוליטים שמבקרים את הפעילות האנזימטית דרך רגולציה אלוסטרית או עיכוב סובסטרט. דוגמה טובה לכך היא הרגולציה האלוסטרית של הגליקוליזה. מסלול קטבולי זה מנצל גלוקוז ומייצר ATP, NADH ופירובט. שלב מפתח ברגולציה של גליקוליזה הוא תגובה מוקדמת במסלול שמזורזת על ידי פוספופרוקטוקינז-1 (PFK1). כשרמת ה-ATP עולה, ATP נקשר לאתר אלוסטרי ב-PFK1 ובכך מקטין את קצב תגובת האנזים; הגילוקליזה מעוכבת ויצירת ה-ATP פוחתת. בקרת משוב שלילי זו מסייעת בתחזוקת ריכוז יציב של ATP בתא. אולם, מסלולים מטבוליים לא מווסתים רק באמצעות עיכוב, זאת מפני שיש חשיבות גם לאקטיביזציה של האנזים. ביחס לאנזים PFK1, פרוקטוז 2,6-ביספוספט ו-ADP הם דוגמאות למטבוליטים שהם מפעילים אלוסטריים.‏[20]

עיכוב אנזים פיזיולוגי יכול להיות מושג גם באמצעות מעכבים חלבוניים מסוימים. תהליך שכזה מתרחש בלבלב, אשר מסנתז זימוגנים (אנזימים במצב בלתי פעיל) שבמצבם הפעיל מסוגלים לבצע עיכול. חלק מהם הופכים לפעילים על ידי פרוטאז טריפסין, כך שיש חשיבות לעיכוב פעילות הטריפסין בלבלב כדי למנוע מהאיבר לעכל עצמו. אחת הדרכים שבאמצעותן מבוקר הטריפסין היא ייצור של חלבון מעכב טריפסין ספציפי וחזק בלבלב. מעכב זה נקשר בחוזקה לטריפסין, ומונע פעילות טריפסין שאחרת הייתה מזיקה לאיבר.‏[21] על אף שמעכב הטריפסין הוא חלבון, הוא אינו עובר הידרוליזה כסובסטרט על ידי הפרוטאז, זאת הוא משיג באמצעות הוצאת מים מהאתר הפעיל של טריפסין ופגיעה ביציבות מצב המעבר.‏[22] דוגמה נוספת לחלבון עיכוב אנזים פיזיולוגי היא מעכב Barstar של הריבונוקלאז החיידקי Barnase.‏[23]

רעלים טבעיים[עריכת קוד מקור | עריכה]

כדי להרתיע אוכלי זרעים, קטניות מכילות מעכבי טריפסין שיכולים להפריע בעיכול
בעלי חיים וצמחים פיתחו יכולת לסנתז מגוון רחב של תוצרים רעילים בהם מטבוליטים שניוניים, פפטידים וחלבונים שמסוגלים לתפקד כמעכבים. רעלנים טבעיים הם בדרך כלל מולקולות אורגניות קטנות והם כה שונים עד כדי כך שקיימים כנראה מעכבים טבעיים לרובם של התהליכים המטבוליים.‏[24] התהליכים המטבוליים שכלפיהם מכוונים רעלים טבעיים כוללים לא רק אנזימים במסלולים מטבוליים, אלא גם עיכוב של קולטנים, תעלות וחלבונים מבניים הפועלים בתא. לדוגמה, פקליטקסל (טקסול), מולקולה אורגנית המצויה בעצי טקסוס, נקשרת בחוזקה לדימרים של טובולין ומעכבת את הרכבתם למיקרוטובולים בשלד התא.‏[25]

רעלים טבעיים רבים מתפקדים כנוירוטוקסינים שיכולים לגרום לשיתוק שמוביל למוות ולהם תפקידים בהגנה נגד טורפים או בצייד ובתפיסת טרף. חלק ממעכבים טבעיים אלו, חרף התכונות הרעילות שלהם, הם בעלי ערך לשימושים רפואיים במינונים נמוכים.‏[26] דוגמה לנוירוטוקסין היא גליקואלקלואידים, ממיני צמחים השייכים למשפחת הסולניים, שהם מעכבים של האנזים אצטילכולינסטרז. עיכוב של אנזים זה גורם לעלייה בלתי מבוקרת בנוירוטרנסמיטור אצטילכולין, לשיתוק שרירים ואז למוות. נוירוטוקסיות יכולה להיגרם גם כתוצאה מעיכוב של קולטנים; לדוגמה, אטרופין מאטרופה רפואית (Atropa belladonna) שמתפקד כאנטגוניסט תחרותי של קולטני אצטילכולין מוסקריניים.‏[27]

אף על פי שרעלים טבעיים רבים הם מטבוליטים שניוניים, רעלים אלו כוללים גם פפטידים וחלבונים. דוגמה לפפטיד רעיל הוא אלפא אמניטין שנמצא בפטריות מהסוג אמנית (Amanita). זהו מעכב אנזים חזק שמונע מהאנזים רנ"א פולימרז II מלתעתק דנ"א.‏[28] גם הרעלן מיקרוציסטין (microcystin) המיוצר על ידי כחוליות הוא פפטיד והוא מעכב של חלבוני פוספטזות.‏[29] רעל זה יכול לזהם מאגרי מים לאחר פריחת אצות והוא קרצינוגן מוכר, ובריכוזים גבוהים יכול לגרום גם לדימום חמור בכבד ולמוות.‏[30]

גם חלבונים יכולים להיות רעלים טבעיים, כדוגמת מעכבי טריפסין (ראו לעיל) שמצויים בכמה קטניות. דוגמה פחות נפוצה של רעלים טבעיים היא אנזימים רעילים: הם פועלים כמעכבים בלתי הפיכים של מטרות האנזימים שלהם ופועלים באמצעות שינוי כימי של אנזימי הסובסטרט שלהם. דוגמה לכך הוא הריצין, חלבון רעיל במיוחד הנמצא בקליפת הזרע של צמח הקיקיון. אנזים זה הוא גליקוסידז שמסוגל להוציא ריבוזומים מכלל פעולה. מאחר שריצין הוא מעכב בלתי הפיך קטליטי, די במולקולה בודדת שלו כדי להרוג תא.‏[31]
https://tiipid1.wordpress.com/wp-admin/post-new.php

1922 - זריקת האינסולין הראשונה ניתנת לחולה סוכרת

Post has attachment
סודות הבריאה האיזון האנרגטי של הנוף והחיים איל כהן
יום אחד, כשתחליטו לצאת מהמטריקס ויהיה לכם מספיק אומץ להטיל ספק בחשיבה המקובלת, תקראו את הספר "(י)סודות הבריאה". זה יעזור לכם להשתחרר...
וירוס השפעת? אין חיה כזאת.
איך אני יודע?
אם היה וירוס שפעת, צריך להסביר למה בקיץ אנחנו לא חולים. לאן נעלם ה"וירוס" בקיץ.
מחלת השפעת היא תוצאה של התקררות (להלן; הפרת איזון האנרגיה), הגורמת לתפקוד לקוי של המגנון החיסוני, ובעקבותיו דלקות - ואף קריסת מערכות.
את כל הסיבוכים של השפעת אפשר לרפא בטיפול רייקי.
Photo

Post has attachment
הידעת?
וִילְהֵלְם קוֹנרָד רֶנְטְגֶן (בגרמנית: Wilhelm Conrad Röntgen; ‏27 במרץ 1845 - 10 בפברואר 1923) היה פיזיקאי גרמני, מגלה קרני ה-X (הקרויות על שמו, קרני רנטגן). על הישג זה היה הזוכה הראשון בפרס נובל לפיזיקה בשנת 1901. על שמו קרויה יחידת המידה למדידת קרינה מייננת, רנטגן וכן היסוד רנטגניום.
ביוגרפיה[עריכת קוד מקור | עריכה]
רנטגן נולד בלנפ (Lennep) שבגרמניה (כיום רובע בעיר רמשייד (Remscheid)), כבן יחיד לסוחר ויצרן בדים. ב-1848 עברה המשפחה להולנד, שם גדל מגיל שלוש ועד תחילת לימודיו האקדמיים. ב-1865 ניסה להתקבל לאוניברסיטת אוטרכט, אך לא היו לו מכתבי המלצה ולכן נדחה. לאחר מכן התקבל לפוליטכניון הפדרלי של ציריך (כיום המכון הטכנולוגי של ציריך), שם דרישת הקבלה הייתה מבחן בלבד. הוא החל ללמוד הנדסה מכנית וב-1869 סיים את לימודי התואר השלישי תחת הנחיית של אוגוסט קונדט.

בשנת 1874 מונה למרצה באוניברסיטת שטרסבורג בו אוגוסט קונדט ניהל תחום פיזיקה. שנה לאחר מכן מונה לפרופסור באקדמיה לחקלאות בהוהנהיים, פרבר של שטוטגרט. ב-1876 חזר לשטרסבורג כפרופסור לפיזיקה וב-1879 התמנה לדיקן מחלקת הפיזיקה באוניברסיטת גיסן. ב-1888 עבר לאוניברסיטת ורזברג וב-1900 לאוניברסיטת מינכן (בעקבות בקשה מיוחדת מהממשלה הבווארית), שם נשאר עד סוף חייו, על אף שהוצעה לו הנשיאות של אוניברסיטת ברלין.

גילוי קרני הרנטגן[עריכת קוד מקור | עריכה]
ב-1895 החל רנטגן להשתמש בציוד שפותח על ידי עמיתיו היינריך הרץ, יוהאן היתורף, ויליאם קרוקס, ניקולה טסלה ופיליפ לנארד, כדי לחקור את ההשפעות של התפרקויות מתח חשמלי גבוה בשפופרות ריק. לקראת סוף השנה החל לחקור את תכונותיהן של קרניים קתודיות מחוץ לשפופרות. בתחילת חודש נובמבר חזר על אחד הניסויים עם אחת מהשפופרות של לנארד, לה הוסף חלון אלומיניום קטן ודק כדי לאפשר לקרן לצאת מהשפופרת; החלון כוסה בקרטון כדי להגן על האלומיניום מנזק הנגרם על ידי השדה האלקטרוסטטי החזק שהיה הכרחי על מנת לייצר את הקרניים הקתודיות. רנטגן ידע שהקרטון מונע מאור לצאת, אך גילה שמעל רמה מסוימת של המתח החשמלי, הקרניים הקתודיות גרמו לפליטה של קרינה פלואורסצנטית אל מחוץ לחלון האלומיניום אל מסך קרטון טבול במלח בריום שהיה צמוד אליו. רנטגן הבין שהשפופרות של היתורף וקרוקס, שהיו עבות יותר מאלו של לנארד, יכולות גם הן לגרום לאפקט זה.


צילום ידו של אלברט פון קוליקר, שנעשה על ידי וילהלם רנטגן
ב-8 בנובמבר 1895 בחן רעיון זה; הוא הרכיב קרטון שחור, דומה לזה שהרכיב על השפופרת של לנארד, על השפופרת של היתורף-קרוקס וחיבר אלקטרודות היוצרות מתח גבוה. לפני שהציב את מסך הבריום, הוא החשיך את החדר כדי לבדוק את האטימות של כיסוי הקרטון והטעין את השפופרת במתח גבוה. בטרם פנה להתחיל בניסוי עצמו, הבחין בנצנוץ עמום מספסל שהוצב במרחק של מטר מהשפופרת. כדי להיות בטוח בהבחנתו, חזר על בדיקה זו מספר פעמים וגילה כי הנצנוץ חוזר על עצמו. הוא גילה כי המקור לכך הוא מסך הבריום אותו התכוון להציב לאחר הבדיקה ושיער כי הגורם לכך הוא סוג חדש של קרן. במהלך סוף השבוע שלאחר מכן חזר על הניסוי פעמים נוספות ורשם לעצמו הערות. בשבועות שלאחר מכן לא עזב את המעבדה ואף אכל את ארוחותיו וישן בה, תוך בדיקת הקרניים החדשות שגילה. בהיעדר שם והסבר הולמים, השתמש במוסכמה המתמטית לגורם לא ידוע, X, וקרא להן קרני-X. כשבועיים לאחר התגלית הראשונית יצר את התמונה הראשונה מקרניים אלו, תמונת עצמות כף ידה של אשתו, אנה ברטה.

לאחר מכן בדק רנטגן את מידת החדירה של הקרניים דרך חומרים שונים. כאשר בדק לוחית עופרת, גילה את התמונה הרדיוגרפית הראשונה, תמונת שלדו שלו.

מאמרו של רנטגן, "סוג חדש של קרניים" (במקור "Über eine neue Art von Strahlen") פורסם ב-28 בדצמבר 1895. עד 1897 פרסם שני מאמרים נוספים בנושא. בעקבות גילויו זכה לתואר דוקטור של כבוד ברפואה מאוניברסיטת ורצבורג. בנוסף לפרס נובל, זכה במדליית רמפורד בשנת 1896 ובמדליית מטוצ'י באותה שנה.

רנטגן נפטר מגידול סרטני במעי (קרצינומה). הסברה היא שאין קשר בין מחלתו לבין מחקריו ועבודותיו בקרינה מייננת מפאת הזמן הקצר שבילה במחקרים אלה ומכיוון שהיה בין החלוצים היחידים בשטח שהשתמשו במגיני עופרת באופן שגרתי‏[1]. על פי צוואתו, כל התכתובות המדעיות שלו הושמדו. לא היו לו ילדים, אך הוא אימץ את בתו של גיסו, ג'וזפין ברטה לודוויג (נולדה ב-1887).בתו של גיסו, ג'וזפין ברטה לודוויג (נולדה ב-1887).
https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%95%D7%99%D7%9C%D7%94%D7%9C%D7%9D_%D7%A8%D7%A0%D7%98%D7%92%D7%9F

Post has attachment
שרה אוחנה‏ ‎to‎ איל כהן – טיפולי רייקי לחיסול כאבים בריפוי אמתי
הגעתי לטיפולך לאחר כאבים,
לא אסתיר שהייתי סקפטית ושהיו לי היסוסים…
אך בכנות אומר שהוטב לי מאוד,
באתי לטיפול שני ויהיו עוד…
תודה

https://www.facebook.com/groups/eyal.reiki/permalink/1087650587935024/?pnref=story

אודות המודעות האלה
Occasionally, some of your visitors may see an advertisement here.

יום המאבק בדלקת הריאות מצוין ברחבי העולם (גם ב-12 בנובמבר)

Post has attachment
טיפול רייקי - לפני ואחרי... Reiki experiment - before and after
Wait while more posts are being loaded