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AIG - Associazione Italiana Glicogenosi
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Con la ricerca, le possibilità sono infinite!

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Sabato 4 marzo 2017 verrà organizzata una Giornata di approfondimento e divulgazione sulle Malattie Neuromuscolari (GMN), promossa da AIM e ASNP, con la partecipazione dell’Alleanza per le Malattie Neuromuscolari.

Per rispondere alle richieste di maggiore informazione sulle Malattie Neuromuscolari, si è deciso di promuovere la prima Giornata per le Malattie Neuromuscolari (GMN) che si svolgerà contemporaneamente in più sedi, legate a Centri di Riferimento per le suddette malattie. Lo scopo degli incontri è di offrire ai pazienti e alle loro famiglie, ad infermieri, fisioterapisti, medici di base e specialisti un aggiornamento sullo stato dell’arte a livello nazionale, regionale e territoriale riguardo diagnosi, terapia e presa in carico dei pazienti con Malattie Neuromuscolari.

Quest’anno 14 sedi hanno confermato la loro adesione: Ancona, Bari, Brescia, Bologna, Genova, Messina, Milano, Napoli, Parma, Pisa, Roma, Torino, Udine, Verona.

Maggiori informazioni e aggiornamenti sono disponibili sul sito www.giornatamalattieneuromuscolari.it , dove è possibile iscriversi. L’iscrizione è naturalmente gratuita ed è obbligatoria per avere la possibilità di accedere all’ evento nella città desiderata.
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Notizia scientifica del mese 2017 - Ecografia muscolare in pazienti affetti da Glicogenosi di tipo I e III

Le malattie da accumulo di glicogeno (GSD: Glycogen storage disease) dette anche Glicogenosi, riguardano un gruppo eterogeneo di errori congeniti del metabolismo del glicogeno. A seconda del deficit enzimatico e della distribuzione tissutale, le glicogenosi sono suddivise nelle forme ''epatica'' e “miopatica”. I fenotipi epatici, tra cui la Glicogenosi di tipo I (GSD-I), sono associati ad un difetto nella glicogenolisi e/o nella gluconeogenesi da cui ne consegue l’accumulo di glicogeno principalmente a livello epatico e la produzione insufficiente di glucosio endogeno. I sintomi derivanti sono debolezza muscolare e atrofia. I fenotipi miopatici invece, sono associati a difetti nella glicogenolisi a livello muscolare. Nella Glicogenosi di tipo III si può osservare accumulo di glicogeno sia a livello del muscolo che del fegato, determinando debolezza muscolare, miopatia, crampi muscolari e l'insufficienza respiratoria.
L’ultrasonografia è una tecnica non invasiva che quantifica la densità muscolare (MUD: muscolar ultrasound density) ed è utilizzata per rilevare le condizioni patologiche a livello muscolare, tra cui l’accumulo di glicogeno e la deposizione di grasso a livello ed muscolo. L’ecografia muscolare rappresenta un eccellente strumento diagnostico nei pazienti affetti da GSD. Poiché la tecnica è applicabile al letto e necessita di poca collaborazione del paziente, può essere facilmente eseguita nei bambini, evitando la necessità di sottoporre i pazienti a procedure più invasive (quali Elettromiografia con elettrodi ad ago, biopsia muscolare e/o la risonanza magnetica con anestesia).
Non essendo stati condotti prima studi riguardanti ecografia muscolare in soggetti affetti da GSD, gli autori hanno cercato di valutare e confrontare tale tecnica con altri parametri neuromuscolari associati a GSD.
In questo studio sono state valutate trasversalmente la densità muscolare con ecografia e la forza muscolare in 12 bambini e 14 adulti con GSD-I e GSD-III.
I bambini con entrambi i fenotipi “epatico” e “miopatico” presentavano elevati valori di densità muscolare concorrenti a debolezza muscolare. I soggetti adulti affetti da GSD-I, mostravano densità muscolare stabilizzata e una moderata debolezza muscolare. Mentre nei soggetti adulti affetti da GSD-III, la densità muscolare è risultata aumentata con il progredire dell'età e la debolezza muscolare è risultata essere pronunciata. I bambini affetti da entrambe le forme di GSD hanno presentato miopatia. La miopatia è risultata stabile nei soggetti adulti con GSD-I, mentre è progredita nei soggetti adulti affetti da GSD-III.
In considerazione del miglioramento della longevità dei soggetti affetti da malattie da accumulo di glicogeno, possiamo concludere che l'esercizio fisico moderato e la sorveglianza clinica neuromuscolare, tramite ecografia muscolare, sembrano di fondamentale importanza per garantire un preciso follow-up di tali pazienti. Futuri studi neuromuscolari riguardati le GSD sono necessari per fare chiarezza sulla modalità di compensazione muscolare quando il controllo metabolico è cronicamente alterato.

Notizia scientifica del mese 2016 - Malattia di Pompe, il farmaco neoGAA pronto per la sperimentazione di Fase III

La glicogenosi di tipo 2 (GSD2), comunemente conosciuta come malattia di Pompe, è un disturbo neuromuscolare progressivo, debilitante, causato da un difetto genetico che comporta carenza o disfunzione dell'enzima lisosomiale alfa-glucosidasi acida (GAA). Le persone colpite da questa patologia devono affrontare una serie di conseguenze invalidanti come la compromissione della capacità di camminare o l'insorgenza di difficoltà respiratorie.
Genzyme, una compagnia di Sanofi, ha comunicato i positivi risultati di sicurezza ed efficacia ottenuti da NEO1, uno studio clinico di Fase I/II in cui la terapia sperimentale neoGAA è stata valutata per il trattamento della malattia di Pompe.
Sulla base di questi dati, presentati in occasione del WORLDSymposium 2016, Genzyme ha annunciato che, entro la prima metà di quest'anno, è previsto l'inizio della procedura di reclutamento dei pazienti per il nuovo studio di Fase III su neoGAA.
NeoGAA è una terapia di sostituzione enzimatica in via di sviluppo per il trattamento della malattia di Pompe. Il farmaco è a base di alglucosidasi alfa di seconda generazione ed è progettato per una migliore affinità con i recettori M6P, presenti sulle cellule muscolari, e per un'azione più mirata ed efficace rispetto alle formulazioni tradizionali di alglucosidasi alfa.
Nello studio NEO1, multicentrico e multinazionale, 24 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo, precedentemente trattati o meno con alglucosidasi alfa, sono stati sottoposti a tre diverse dosi di neoGAA (5, 10 o 20 mg/kg), somministrate ogni 14 giorni per un periodo di tempo complessivo di 24 settimane. Tale studio ha valutato: efficacia, dose massima, tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica della terapia neoGAA.
Il farmaco si è dimostrato sicuro e ben tollerabile a tutti i livelli di dosaggio utilizzati. I più frequenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati dolore muscolare, mal di testa e affaticamento. Dal punto di vista dell'efficacia, la dose massima di neoGAA ha comportato diversi miglioramenti in relazione alla capacità respiratoria e all'attività motoria dei pazienti trattati.
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Notizia scientifica del mese 2016 - Sicurezza ed efficacia della terapia con amido di mais modificato nella Glicogenosi di tipo I

Autori: Katalin M. Ross, Laurie M. Brown, Michelle M. Corrado, Tayoot Chengsupanimit, Latravia M. Curry, Iris A. Ferrecchia, Laura Y. Porras, Justin T. Mathew, David A. Weinstein

Fonte: JIMD Reports

La glicogenosi di tipo 1 (GSDI) o malattia di von Gierke comprende un gruppo di malattie metaboliche ereditarie in cui possono essere identificati due sottotipi: GSD tipo Ia, caratterizzata dal deficit dell’enzima glucosio-6-fosfatasi (G6Pase, G6PC gene) e GSD tipo Ib, determinata da un difetto nel trasportatore del glucosio-6-fosfato (G6PT, SLC37A4 gene).
L'incapacità di rilasciare il glicogeno in glucosio durante i periodi di digiuno determina uno stato di ipoglicemia. L'obiettivo primario del trattamento per la GSDI è quello di mantenere una normale concentrazione di glucosio nel sangue per prevenire l’ipoglicemia e l'acidosi associata.
Nei primi anni ‘80 è stato introdotto l’amido di mais crudo come trattamento per il mantenimento di valori constanti di glicemia. L’amido di mais ha notevolmente migliorato la qualità della vita e l'outcome clinico dei pazienti con GSDI pur avendo una durata d'azione limitata, quasi tutti i pazienti necessitano infatti di una terapia ogni 3-5 ore circa e l'assunzione di amido di mais durante la notte è richiesta in oltre il 90% dei pazienti per ottenere un controllo metabolico ottimale.
Nel 2009 è stato introdotto un particolare amido di mais modificato chiamato amido di mais ceroso a rilascio prolungato, tale prodotto è stato approvato nel Regno Unito per il trattamento di GSDI ed è stato rilasciato come alimento medico negli Stati Uniti nel 2012. Nessuno studio ha però valutato la sicurezza a lungo termine e l'efficacia di tale prodotto. L’obiettivo dello studio presentato è stato quello di dimostrare la sicurezza e l'efficacia dell’amido di mais modificato in pazienti affetti da GSDI. Sono stati perciò arruolati 106 soggetti: 93 soggetti con GSD Ia (43 maschi/50 femmine), 13 con GSD Ib (7 maschi/6 femmine) di età uguale o superiore a 5 anni. Dal 2012 al 2013 è stato proposto ai pazienti di provare il trattamento notturno a base di amido di mais modificato. I soggetti che hanno ottenuto un controllo metabolico ottimale con il trattamento con amido di mais modificato (maggiore di 2 o più ore rispetto a quello con amido di mais tradizionale) hanno avuto la possibilità di passare ad una fase di studio longitudinale. La somministrazione notturna ha seguito il protocollo descritto da Correia et al. (2008).
Poiché le dosi standard dell'amido di mais modificato non sono state determinate, il prodotto è stato assunto durante la notte ad un dosaggio calcolato sostituendo il carico di carboidrati di amido di mais tradizionale con una quantità paragonabile della nuova formulazione di mais ceroso. A tali pazienti è stato posizionato un catetere endovenoso e sono stati monitorati ad ogni ora i livelli di glucosio e lattato utilizzando rispettivamente YSI 2300 STAT Plus ™ e lattato Analyzer (YSI Incorporated, Yellow Springs, Ohio). Concentrazioni di lattato maggiori di 5 mmol/L sono state definite come criteri limite per porre fine al trattamento, ma tali concentrazioni non sono mai state raggiunte. Per potere essere inclusi nel follow-up dello studio di sicurezza ed efficacia, i pazienti hanno dovuto consumare l'amido di mais a rilascio prolungato almeno 3 notti a settimana, inoltre tutti i pazienti hanno mantenuto la loro terapia con amido di mais tradizionale per tutta la giornata. Le dosi di amido di masi da assumere durante il giorno e la notte sono state modificate gradualmente nel corso dell'anno in base al monitoraggio domiciliare di glucosio allo scopo di mantenere tali concentrazioni superiori ai 75 mg/dl (4.2 mmol/L). Inoltre sono stati raccolti all'inizio dello studio e dopo dodici mesi i seguenti esami di laboratorio: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), colesterolo, trigliceridi, acido urico, proteine totali e albumina. Per quanto riguarda la prima fase dello studio riguardante il trattamento notturno con amido di mais modificato, dei 106 soggetti è stata dimostrata l'efficacia della terapia che ha determinato un digiuno prolungato di due ore in 82 pazienti (88%) con GSD Ia e in 10 pazienti (77%) con GSD Ib. Il tasso di successo è stato del 95% per le donne e del 78% per i maschi. Dei pazienti che sono entrati nella fase longitudinale dello studio, i dati a lungo termine sono disponibili per 44 soggetti. 26 soggetti sono rimasti con la somministrazione di amido di mais modificato, ma i dati a lungo termine non possono essere ottenuti; 6 soggetti sono usciti dallo studio (1 GSD Ia e 5 GSD Ib) a causa della sospensione del prodotto sperimentale.
Prima dell’inizio dello studio la durata media del digiuno notturno nei pazienti trattati con amido di mais tradizionale era di 4.2 ore mentre quella dei soggetti trattati con amido di mais a rilascio prolungato è di 7.8 ore (p <0.001). Inoltre tutti i marker di laboratorio di controllo metabolico sono rimasti stabili nei pazienti trattati cronicamente.
L'amido di mais a rilascio prolungato sembra migliorare la qualità della vita senza incidere negativamente sul controllo metabolico. Dal momento che la somministrazione di amido di mais a metà della notte viene evitata, si riducono gli episodi di ipoglicemia notturna e dovrebbe essere migliorata la compliance della terapia soprattutto negli adolescenti e nei giovani adulti.
Mentre la terapia con amido modificato sembrerebbe essere più sicura di quella con amido di mais tradizionale, la somministrazione del prodotto è un aspetto critico e saltare anche solo una dose può determinare conseguenze drammatiche in quanto il tempo che intercorre tra le dosi è maggiore. La nuova terapia è circa 15 volte più costosa dell’amido di mais tradizionale, tuttavia una visita d’urgenza a causa di una dose di amido di mais saltata durante la notte è più costosa di molti anni di produzione di amido di mais modificato. In conclusione, i pazienti dello studio hanno beneficiato della amido di mais a rilascio prolungato evitando la dose nel mezzo della notte e mantenendo il controllo metabolico. Tuttavia ricerche future sono necessarie per ampliare lo spettro di somministrazione anche durante il giorno e nei bambini più piccoli. I soggetti affetti da GSDI dovrebbero continuare ad essere seguiti da vicino dal personale medico per incrementare l’esperienza necessaria nei confronti delle tipologie di trattamento sempre in evoluzione della patologia.

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Riportiamo l’informativa che IPA (International Pompe Association) ha inviato alle Associazioni affiliate.
IPA, cerca di essere sempre aggiornata sugli sviluppi della ricerca scientifica relativa alla Malattia di Pompe, instaurando e mantenendo rapporti con i principali centri e le aziende farmaceutiche che svolgono ricerca su questa malattia, assicurandosi che il punto di vista del paziente venga sempre preso in considerazione.
Ad oggi, ci sono 41 studi clinici attivi consultabili sul sito Clinicaltrials.gov (parola chiave per la ricerca: Pompe Disease).
L’IPA è stata fondata nel 1999 con l’obiettivo di riuscire ad avere al più presto una terapia per i pazienti Pompe e, in effetti, da dieci anni esiste in commercio un farmaco che rappresenta un primo importante traguardo.
La comunità medico-scientifica è alla continua ricerca di nuove modalità terapeutiche per la Malattia di Pompe e diverse case farmaceutiche stanno lavorando allo sviluppo di nuove terapie.
Nel mondo delle malattie rare, la nostra comunità è fortunata ad avere questo livello di interesse per il miglioramento della qualità di vita dei pazienti dovunque essi si trovino nel mondo.
Quali sono le case farmaceutiche attivamente impegnate alla ricerca sulla Malattia di Pompe?
AMICUS TERAPEUTICS sta progettando un farmaco che unisca la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con un farmaco chaperone.
Si tratta dell'enzima alfa-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA) sviluppato con una struttura ottimizzata per migliorarne l’assorbimento, e somministrato in combinazione con uno chaperone farmacologico (AT2221, Miglustat) per aumentarne potenzialmente l’attività e la stabilità.
Amicus ha iniziato trial clinici di Fase I/II negli adulti. I centri coinvolti si trovano in USA, Australia, Germania, Regno Unito e Paesi Bassi.
Per maggiori informazioni consultare il sito clinicaltrials.gov (identifier: NCT02675465).
AUDENTES THERAPEUTICS sta lavorando alla terapia genica (AT002) per la Malattia di Pompe. Sebbene ancora nella fase preclinica di sviluppo, secondo i dati presentati in occasione dell’American Society of Gene and Cell Therapy Annual Meeting, i risultati sono promettenti e Audentes spera di continuare la ricerca e avanzare a trial clinici di Fase 1.
BIOMARIN nel mese di giugno 2016 ha comunicato di non voler più proseguire con lo sviluppo del proprio prodotto, BMN 701, per motivi commerciali. Maggiori informazioni sono disponibili sul sito web dell’IPA.
GENZYME, Myozyme (Lumizyme negli USA) è ad oggi l’unica terapia disponibile per la Malattia di Pompe.
Genzyme continua a produrre e commercializzare Myozyme in tutto il mondo.
Genzyme sta inoltre sviluppando una terapia enzimatica sostitutiva di prossima generazione: NeoGAA.
Lo studio di Fase1 è stato completato nel 2015 e i risultati sono stati presentati al World Symposium in San Diego. Incoraggiati dai risultati hanno iniziato un trial di Fase 3, COMET, per i pazienti con forma tardiva non precedentemente trattati.
Maggiori informazioni sono disponibili sul sito web dell’IPA, e su clinicaltrials.gov (identifier: NCT02782741)
Anche OXYRANE stava lavorando allo sviluppo di una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) tramite l’utilizzo di un lievito, ma non avendo aggiornato il suo sito web da diversi anni, riteniamo che abbiano abbandonato il progetto.
VALERION sta conducendo uno studio in fase preclinica su modelli murini del proprio prodotto VAL-‐1221. VAL-‐1221 è una coniugazione chimica tra un anticorpo usato come vettore (3E10) e l'enzima alfa-glucosidasi acida (GAA). Nessun risultato è stato ancora presentato. Tuttavia, il loro obiettivo è una maggiore scomposizione del glicogeno all’interno dei lisosomi e dei citoplasmi, e una maggiore efficacia rispetto alla terapia attualmente disponibile.

http://www.aig-aig.it/approfondimento.asp?id=2339


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Nella sezione Annuario AIG è stato inserito il notiziario annuale del 2016

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Notizia scientifica del mese 2016 - Gravidanza e parto in donne affette da Malattia di Pompe

Autore: Rohman P. J. Et al. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2016 (Multidisciplinary care allowing uneventful vaginal delivery in a woman with Pompe disease) Perniconi B. et al. Neuromuscular Disorders 26. 2016. 610–613

La malattia di pompe (Glycogen storage disease type II: GSD II) è una rara malattia autosomica recessiva da accumulo lisosomiale caratterizzata da difetto o carenza dell’enzima α-glucosidasi e dall’accumulo di glicogeno nel muscolo. I sintomi clinici comprendono la debolezza dei muscoli scheletrici e respiratori e, nei neonati, cardiomiopatia. Recenti studi hanno focalizzato l’attenzione su gravidanza e parto in donne affette da malattia di Pompe. La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con α-glucosidasi (Myozyme / Lumizyme) è stata approvata come trattamento per la malattia di Pompe in soggetti adulti dal 2006. Ad oggi non ci sono linee guida per la prescrizione della ERT durante la gestazione e il rapporto rischio/beneficio della terapia continuativa durante tale periodo viene valutato su base individuale. de Vries et al. hanno riportato evidenze scientifiche dell'uso continuato di α- glucosidasi durante la gravidanza, senza complicanze per il feto e per la madre. Alla luce dell’ereditarietà di tipo autosomico recessivo della malattia, nei genitori non consanguinei, il rischio di prole affetta è basso ma in ogni caso, la consulenza genetica dovrebbe essere offerta a tutti i pazienti prima del concepimento. La gravidanza rappresenta un periodo delicato a causa del crescente volume dell'utero e della progressiva diminuzione del volume polmonare. L’effetto dei cambiamenti di volume di utero e polmone riducono il volume di riserva espiratorio e nelle pazienti con disturbi neuromuscolari, i muscoli diaframmatici potrebbero non essere in grado di compensare al meglio questo fenomeno. Per tale motivo le pazienti, prima del concepimento, dovrebbero essere informate
della possibilità del peggioramento dei sintomi respiratori e dell’indebolimento muscolare e dovrebbero essere tenute sotto controllo attraverso periodici accertamenti. È fortemente raccomandato controllare periodicamente le gestanti attraverso la misurazione della capacità vitale, sia in posizione seduta che supina, e delle pressioni inspiratorie massime. La ventilazione meccanica non invasiva (NIV) notturna dovrebbe essere iniziata nel momento in cui venga riscontrata la presenza di sintomi respiratori legati al sonno o alla gravità della funzione polmonare restrittiva con impatto notturno (come desaturazione notturna) in quanto, per assicurare un adeguato benessere fetale, è fondamentale che l'ipossia materna venga evitata. In ogni caso, in un momento critico come quello del travaglio è necessario un controllo scrupoloso ed è consigliata la ventilazione assistita non-invasiva sia durante che dopo il parto.
Per quanto riguarda i neonati allattati al seno da madri in trattamento continuo con ERT fino ad ora non sono stati riportati effetti negativi sulla prole, ma non sono disponibili dati sttendibili circa la sicurezza della ERT durante l'allattamento. È preferibile perciò eliminare il latte prodotto dalla madre durante le 24 ore successive al periodo di infusione e utilizzare quello prodotto precedentemente a tale periodo.
Una stretta collaborazione dello staff medico (neurologi, pneumologi, ostetrici, anestesisti, nutrizionisti) risulta essere necessaria per gestire una gravidanza ed un parto vaginale con decorsi normali. Sono inoltre necessari piani di assistenza individualizzati per garantire i migliori outcome clinici neonatali e materni, sottolineando la necessità di una gestione perinatale in centri specializzati dei pazienti con disturbi neuromuscolari.

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